呼吸器系疾患を処置するための方法及び組成物

专利摘要:
本発明は、喘息及び／又はＣＯＰＤを処置するための方法及び組成物を提供する。例えば、６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩のようなキナーゼ阻害剤；及び界面活性剤を含む組成物が、本発明で提供される。
公开号:JP2011511801A
申请号:JP2010546036
申请日:2009-02-06
公开日:2011-04-14
发明作者:マイケル・ビー・マーティン；ロイス・エー・デラマリー
申请人:ターゲジェン インコーポレーティッド；
IPC主号:A61K31-519

专利说明:

[0001] （関連出願に対する相互参照）
本出願は、その内容の全ては参照することにより本明細書に取り込まれている、２００８年２月８日に出願された米国特許仮出願第６１／０２７，１８０号、に対する米国特許法第１１９条ｅ項に基づく優先権の便益を主張する。]
[0002] ここ数年、喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような気道疾患は、有病率において増加している。疾病対策予防センターは、１，７００万人の米国成人が喘息と診断され、別の１，０００万人の米国成人がＣＯＰＤと診断されていると推定している。]
[0003] 喘息は、ひとつには下気道の炎症及び気道閉塞の発症によって特徴づけられる、長期的な肺疾患である。喘息の重症度は、咳や喘鳴音のような間欠的な穏やかな症状から、直ちに入院処置を必要とする重度の生死にかかわる発作に至るまで幅がある。喘息における気道の閉塞は、一般に、可逆性と考えられており、このことは、肺の閉塞が一般的に処置によって消散可能であり、ある場合は自然に消散することができることを意味する。]
[0004] ＣＯＰＤは、気道閉塞及び呼吸関連の問題を引き起こす疾病の一群を言う。これらの疾病としては、気腫、慢性気管支炎、及び、ある場合には喘息が挙げられる。ＣＯＰＤは、気道が狭まり、閉塞され、息をするのが困難になり、最終的には長期にわたる何もできないほどの息切れに至る、進行性の病態である。]
[0005] 例えば、喘息及び／又はＣＯＰＤに使用するための薬学的に有効な薬剤の局部投与は、経口又は注射用薬剤に比べて、より有効でより安全な処置であり得る。何故なら、ひとつには、健全な残りの組織を暴露することなしに、遥かに高濃度の薬物を罹患組織へ送達することができるからである。しかしながら、薬剤の局所の／局部的な投与は、最終的には消化管へ流れ出る可能性がある。もし薬剤が経口的で体内吸収可能であれば、処置を不安全なものにし得る、又は特に高い効能を有する（５００ｎＭ未満のＩＣ50を有する）薬物の場合、何らかの副作用を引き起こし得る、全身的濃度が生じ得る。]
[0006] 喘息及び／又はＣＯＰＤに有効であり、喘息及び／又はＣＯＰＤの処置における使用に対して最小の副作用を有する可能性がある、改善された製剤及び薬剤に対する継続的なニーズが存在する。]
発明が解決しようとする課題

[0007] 本発明は、喘息及び／又はＣＯＰＤ、例えば、気腫及び／又は慢性気管支炎、を処置する方法を提供する。吸入又は経鼻的な投与に好適な組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者における喘息及び／又はＣＯＰＤを処置し又は改善する方法であって、組成物がキナーゼ阻害剤、例えば、本明細書に開示されるような構造（Ｉ）の化合物を含む方法が開示される。]
課題を解決するための手段

[0008] 例えば、気道に直接送達するのに好適な薬学的に許容される組成物の治療的有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者の気道に医薬キナーゼ阻害剤組成物の送達を目標とする方法であって、そのような組成物は、６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩から選択される、約０．００００１〜約１０％（ｗ／ｖ）の薬剤；及び約０．００００１〜約１０％（ｗ／ｖ）の界面活性剤を含んでよく、投与の結果、薬物が患者の気道の粘膜面に優先的に送達され、患者におけるキナーゼ阻害剤の最小血漿濃度をもたらす方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施態様において、開示された薬学的に許容される組成物は、水性の溶媒を更に含む。]
[0009] いくつかの実施態様において、本方法は、投与後約２時間以内に、患者における約１０ｎｇ／ｍＬ未満の又は２ｎｇ／ｍＬ未満の薬剤の血漿濃度をもたらす。]
[0010] 開示された典型的な組成物は、下記の式Ｉにより表される薬剤、例えば、６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩、及び界面活性剤を含む。例えば、意図された組成物は、約０．００００１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）の６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩；約０．００００１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）の界面活性剤；及び１００％（ｗ／ｖ）となるのに十分量の水を含んでよい。]
[0011] 意図された組成物に使用するための典型的な界面活性剤は、例えば、チロキサポール（tyloxapol）、ポロキサマー（poloxamer）１８８、ポロキサマー（poloxamer）４０７、ツイーン（tween）８０、ホスファチジルコリン、ホスファチド、及びホスファチジルグリセロールの１つ又はそれ以上から選択されてよい。ある実施態様において、界面活性剤はチロキサポールである。開示された組成物は、例えば、霧状のエアロゾル又は粉末の形態のような、如何なる形態のものでもよい。]
[0012] 霧状のエアロゾル又は乾燥粉末として患者に投与された場合、組成物は、投与の約１５分後に、少なくとも約１０ｎｇ／ｇの６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩の、患者における肺組織濃度をもたらし得る。]
[0013] また、呼吸器系疾患を処置するためのキットであって、（ａ）密封容器内の６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩及び非イオン性界面活性剤を含む組成物、及び（ｂ）吸入又は経鼻による投与を示すラベルを含むキットも、本明細書に開示される。そのようなキットは、０．０５ｍｇ〜４０ｍｇの６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を含んでよい。]
図面の簡単な説明

[0014] 肺に暴露した後のマウス肺組織における、化合物Ａ濃度の経時変化を示す。
肺に暴露した後のＢＡＬＦ（肺液）における、化合物Ａ濃度の経時変化を示す。
Ａ）インビボ／インビトロの肺暴露の推定値のグラフ；Ｂ）開示されたエアゾール状の組成物の有効切断直径としての粒径分布；を描いたものである。
卵白アルブミン投与（challenge）を行ったマウスにおける、メタコリン投与実験の結果を描いたものである。
化合物Ａ：ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）：m-Hetastarch：チロキサポール＝４：４：４：１（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ）を含むエアロゾル化した乾燥粉末の粒径分布（有効切断直径）を描いたものである。]
[0015] 本開示は、ひとつには、経鼻的な又は吸入による投与に好適な組成物を対象にし、式Ｉ：



式中、
Ｚ2及びＺ4はそれぞれＣであり、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ5及びＺ6はそれぞれＮであり；
各ＸはＮＨ2であり；
各Ｙは、独立に、−ＯＲd、−ＮＲd2、−ＳＲd及び−ＯＰＯ3Ｈ2から成るグループから選択され、ここで、Ｒdは、Ｈ、低級アルキル、アリール及び−（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）から成るグループから選択され；又は
各Ｙは、独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール及びハロゲンから成るグループから選択され、ここで、該置換基は、ハロゲン、−ＯＲe、−ＮＲ2、−ＳＲe及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2から成るグループから選択され、ここで、Ｒeは、−Ｈ、低級アルキル及びアリールから成るグループから選択され；又は
各Ｙは、独立に、ＣＨ2グリシジル、ＣＨ2ＮＨエトキシ、ＣＨ2ＮＨＣＨ2アルキル、ＣＨ2ＮＨＣＨ2ｔ−ブチル、ＣＨ2ＮＨＣＨ2アリール及びＣＨ2ＮＨＣＨ2置換アリールから成るグループから選択され；又は
ｎが２の場合、各Ｙは一緒になって縮合芳香環系を形成し；そして
ｍ及びｎは、それぞれ独立に、１〜４である；
で表される活性剤又は薬学的に許容されるその塩；及び薬学的に許容される賦形剤又は界面活性剤を含む組成物を含む。]
[0016] 典型的な組成物は、下記に式Ａで示すような、そして本明細書で化合物Ａと呼ばれる、活性剤の６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩を含む。化合物Ａは、ｐＨ２未満及び１０超において高い水溶性（溶解度は２０ｍｇ／ｍＬより大）を有し、ｐＨ３及び９の間ではごく僅かな溶解度を有する黄色の粉末である。この化合物は、ＤＭＳＯ及び高い誘電率を有する選ばれた非プロトン性溶媒には直ちに溶解する。]
[0017] 例えば、意図された組成物は、約０．００００１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）の式Ｉの化合物、即ち、６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩を含むことができる。組成物は、約０．００１％から約５％までの、約１０％までの、又は約２５％までさえものそのような化合物を含んでよく、又は約０．００００１％（ｗ／ｖ）から約０．０１％までの、約０．０１％までの、又は約０．００１％までさえも含んでよい。]
[0018] そのような組成物は、また、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤を含んでよく、例えば、約０．０００１％（ｗ／ｖ）から約６％（ｗ／ｖ）の、又は約０．００００１
％（ｗ／ｖ）から約１０％までの、約５％までの、又は約４％までさえもの界面活性剤、即ち、非イオン性界面活性剤を含んでもよい。いくつかの実施態様において、本明細書に開示された組成物は、水性の溶媒、例えば、水を含んでよい。]
[0019] 意図された界面活性剤としては、チロキサポール、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ツイーン８０、ホスファチジルコリン（例えば、鎖長Ｃ10〜Ｃ20の単独の化合物又は混合物、飽和又は不飽和）、ホスファチド、及びホスファチジルグリセロール、又は異なる界面活性剤の組み合わせが挙げられる。ある実施態様において、界面活性剤はチロキサポールである。]
[0020] 乾燥粉末の組成物は、約０．１％〜約９０％（ｗ／ｗ）の、例えば、約０．１％から約１０％までの、２０％までの、又は５０％（ｗ／ｗ）までの式Ｉの化合物を含むことができる。そのような乾燥粉末の組成物は、また、界面活性剤、例えば、チロキサポール又はリン脂質を含んでよく、及び／又は他の賦形剤、例えば、デンプン、乳糖、マンニトール、糖、アミノ酸、ナトリウム、カリウム及び／又はカルシウムの塩化物を含んでよい。]
[0021] 組成物は、霧状のエアロゾル又は粉末の形態であってよく、又は液体、溶液、水性懸濁液、非水性懸濁液（例えば、ハイドロフルオロアルカン、例えば、ＨＦＳ１３４ａ又はＨＦＡ２２７ｅａ、クロロフルオロカーボン、ハイドロクロロフルオロカーボン、パーフルオロカーボン又はそれらの組み合わせを含む製剤の一部として）の一部であってよい。そのような製剤は、約５０％（ｖ／ｖ）までの、例えば、約１０％（ｖ／ｖ）から約４０％（ｖ／ｖ）までのエチルアルコールを含んでよい。組成物は固体の製剤に含まれてよく、例えば、組成物は、ポリオール、及び／又は炭水化物（糖類）、及び／又はアミノ酸、又は固体の混合物（例えば、担体又は分散剤を含む）を含んでよく、そしてそのまま使用することができ、又は使用前に別の好適な薬学的な賦形剤と混合して使用することができる。そのような組成物は、吸入による送達、又は経鼻的な若しくは鼻への投与に好適である。]
[0022] 本明細書に開示された方法及び組成物は、単独投与される又は他の薬剤（例えば、タンパク質治療剤又は短時間作用型薬剤、例えば、アルブテロール）と組み合わせて投与される、式Ｉの化合物を含む組成物を意図している。例えば、意図された組成物は、他の治療剤を含んでよく、例えば、従来の固体の又は液体の賦形剤若しくは希釈剤、並びに所望する投与様式に適切なタイプの医薬添加剤（例えば、添加剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤など）を用いることにより、医薬製剤の技術分野で公知の技術に従って、処方し得る。]
[0023] 本明細書に開示された方法及び組成物は、そのままで又は塩の形態で治療用組成物に処方し得る。薬学的に許容される無毒の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は第二鉄の水酸化物のような無機塩基、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノ−エタノール、ヒスチジン、プロカインなどのような有機塩基に由来し得る塩基付加塩（遊離のカルボキシル又は他のアニオン基により形成される）が挙げられる。そのような塩は、また、どのような遊離のカチオン基によっても酸付加塩として生成し得て、一般に、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸などの無機酸、又は酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などのような有機酸、等によって生成する。塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸によって、アミノ基のプロトン化によって生成されるアミン塩を含む。本発明の塩は、また、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸などのような好適な有機酸によって、アミノ基のプロトン化によって生成するアミン塩を含む。また、本明細書では化合物の多相形も意図されている。]
[0024] 開示された化合物及び組成物は、吸入によって又は経鼻的に、例えば、単一の方法で、又は１）乾燥粉末の吸入（受動式又は能動式）、２）加圧計量式吸入器、３）点液注入法、４）噴霧化（ジェット又は超音波）、５）ソフトミスト吸入器、の組み合わせにより、投与し得る。ある実施態様において、本開示は、直径約１００ｎｍから約２０μｍの粒径を有し、そして／又は、液体、式Ｉの結晶性の薬剤及び界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤を含む、小滴、例えば、液滴の分散した霧状のエアロゾルを意図した。]
[0025] 別の実施態様において、開示された薬剤、例えば、式Ｉの化合物は、経鼻的な又は吸入される製剤、例えば、乾燥粉末製剤として使用するのに好適な形態又は組成物に作ることができ、それは、例えば、１）スプレードライ、２）湿式粉砕、３）微粉化、４）超臨界流体粒子形成（例えば、スプレーガス：MicronMix（商標）、気体飽和溶液からの粒子、超臨界溶液からの急速膨張など）により達成することができる。ある実施態様において、乾燥粉末製剤は、非水性液体、例えば、クロロフルオロカーボン、ハイドロフルオロアルカン、ハイドロクロロフルオロカーボン、及び／又はフルオロカーボンの中に懸濁することができ、それは加圧計量式吸入器の中で、又は乾燥粉末として霧状にして能動式若しくは受動式吸入器の中で使用し得る。]
[0026] 開示された組成物は、患者に経鼻的に又は吸入により投与された場合、投与の約１５分後、約２０分後、又は約３０分後に、少なくとも約１０ｎｇ／ｇの活性剤、例えば、６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩の、患者における肺組織濃度をもたらす。]
[0027] 別の実施態様において、患者に吸入により又は経鼻的に、例えば、霧状又はエアロゾルにした乾燥粉末製剤として投与された場合、投与の約１５分後、又は約２０分後に、例えば、投与の約５〜約３０分後に、約５ｎｇ／ｍＬ未満、約３ｎｇ／ｍＬ未満、約１００ｎｇ／ｍＬ未満の、患者における血漿濃度をもたらす。]
[0028] また、本明細書で意図されたものには、呼吸器系疾患の処置に使用するためのキットがあり、このキットは、（ａ）密閉容器中に、開示された化合物、例えば、６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩及び界面活性剤の懸濁液又は乾燥粉末、並びに（ｂ）吸入による又は経鼻的な投与を示すラベルを含む。そのような懸濁液は、約０．０５ｍｇ〜約４０ｍｇの、例えば、６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩を含有し得る。]
[0029] 本明細書に用量は開示されているが、しかし、当然のことながら、特定の患者に対する具体的な用量レベル及び投薬頻度は変えてよく、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与の方式及び時間、排泄率、配合薬、喘息又はＣＯＰＤの重症度、及び治療を受けているホスト(host)を含む、多くの因子に依存する。]
[0030] ある実施態様において、それを必要とする患者の喘息又はＣＯＰＤを処置する方法が提供され、その方法は、本明細書に開示された組成物、例えば、治療的有効量の式Ｉの活性剤、例えば、６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩及び界面活性剤を含む組成物を、吸入により患者に投与し、それにより、患者の気道の粘膜に治療的有効量の活性剤を送達することを含む。意図された方法は、気腫及び／又は慢性気管支炎を処置することを含む。]
[0031] そのような方法は、投与の２時間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ未満、約５ｎｇ／ｍＬ未満、又は２ｎｇ／ｍＬ未満の薬剤の、患者における血漿濃度をもたらし得る。]
[0032] 用語「治療的有効量」とは、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって探求されている組織、系、動物、ヒトの生化学的又は医学的反応、例えば、視力の回復若しくは維持及び／又は網膜静脈閉塞の改善、を引き出すであろう、化合物又は医薬組成物の量を言う。]
[0033] 用語「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤又は添加剤は、製剤の他の成分と相性がよくなければならず、受容者に対して有害であってはならないという事実を言う。]
[0034] 用語「化合物の投与」又は「化合物を投与すること」とは、本発明の化合物又は医薬組成物を、処置を必要とする被験体に提供する行動を言う。]
[0035] また、本明細書に開示されたものは、それを必要とする患者の気道への、例えば、気道の粘膜面への、医薬キナーゼ阻害剤組成物の送達を目標とする方法であって、本明細書に開示されたような、気道への直接送達に好適な薬学的に許容される組成物、例えば、（ａ）約０．００００１〜約１０％（ｗ／ｖ）の式Ｉの薬剤、例えば、６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩から選択された薬剤；及び（ｂ）約０．００００１〜約１０％（ｗ／ｖ）の界面活性剤を含む組成物、の治療的有効量を患者に投与することを含み、その投与が、患者の粘膜面に優先的に送達される薬物をもたらし、そして患者におけるキナーゼ阻害剤の最小血漿濃度をもたらす方法である。]
[0036] 以下の実施例は、本発明の利点及び特徴を更に説明するために提供されるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。]
[0037] 〔実施例１〕
肺の暴露及び粒径分析
６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン（化合物Ａ）を、５％チロキサポール水溶液中の２０％懸濁液として製剤化した。粒径の低減は、コロイドミル（magicLAB（登録商標）、MK module社製、１２，０００ｒｐｍで６時間、その間温度を５０℃より低く維持しつつ）を用いて達成した。４％、０．４％、０．０４％及び０．００４％の化合物Ａを有する試料を、脱イオン水による希釈により調製した。]
[0038] 懸濁液の霧状化を、３ＬＰＭにてPari LC Plusを用い、CH technologies社の鼻のみ暴露チャンバー内で、５ＬＰＭにて能動式希釈器を用いて行った。空気動力学的粒子径を、Intox社の７ステージ衝撃装置により測定した。各ステージを０．０５％のＴＦＡを含むアセトニトリル／水（１：１）で抽出し、ＨＰＬＣにより外部標準に対して分析した。]
[0039] 推定される肺暴露レベルは、以下の仮定に基づいて計算した：呼吸による用量：７ステージ衝撃装置から収集；暴露時間：３０分；マウスの分時拍出量：２３ｍＬ／ｍｉｎ；マウスの体重：２５ｇ；マウスの肺重量：２５０ｍｇ（体重の１％）。]
[0040] 表１に、粒径及び化合物Ａの関数としての推定肺暴露レベルを示す。]
[0041] 〔実施例２〕
吸入暴露
肺送達用の一連の組成物を、５％チロキサポール水溶液中、２０％の化合物Ａの懸濁液を作ることによって調製した。粒径の低減は、コロイドミル（magicLAB（登録商標）、MK
module社製、１２，０００ｒｐｍで６時間、その間温度を５０℃より低く維持しつつ）を用いて達成した。４％（ｗ／ｖ）の化合物Ａを有する試料を、脱イオン水による希釈により調製した。]
[0042] 低濃度（０．０２ｍｇ／Ｌ）、中濃度（０．０７ｍｇ／Ｌ）、及び高濃度（０．２０ｍｇ／Ｌ）の標的エアロゾル濃度、０．３％化合物Ａ／０．０７５％チロキサポール、０．６％化合物Ａ／０．１５％チロキサポール、及び１．５％化合物Ａ／０．３７５％チロキサポールの懸濁液を用いた。これらの低濃度、中濃度、及び高濃度の標的製剤は、以下のように調製した。]
[0043] ４％の化合物Ａ及び１％のチロキサポールを冷凍庫から取り出し、約２．２５、４．５、及び１２ｍＬを清浄な５０ｍＬの目盛付きプラスチック管に移した。０．３％化合物Ａ／０．０７５％チロキサポール、０．６％化合物Ａ／０．１５％チロキサポール、及び１．５％化合物Ａ／０．３７５％チロキサポール懸濁液のラベルを付けて、室温まで温めた。それぞれを超純水で２０ｍＬに希釈し、完全に混合するまでボルテックスした。各製剤は、いかなる貯蔵／安定性問題をも軽減するために、暴露する朝に作成した。
暴露を試験するための動物モデル]
[0044] 八十七（８７）匹の雄のＢＡＬＢ／ｃマウス（入手時８週齢、暴露日で１８．６〜２４．６ｇ）を、Charles River Laboratories（Raleigh,NC）から購入した。体重の最も小さい３匹及び体重の最も大きい３匹を、無作為化の日に試験から除外した。残りの八十一（８１）匹の動物を、試験に割り付けた。動物の居住領域の温度及び相対湿度（ＲＨ）は、プロトコールに規定されている標的範囲内であった。]
[0045] 吸入暴露
動物を、化合物Ａの３つのエアロゾル濃度の１つに、標的の３０分間暴露した。
暴露雰囲気における試験品の実際の濃度を、暴露の間、鼻のみの暴露ポートから直接収集した時限フィルター試料の化学分析によって定量した。また、１つのインパクター試料を得て、粒径分布（ＰＳＤ）を検証し、粒径分布を空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ）及び幾何標準偏差（ＧＳＤ）によって特性付けた。フィルター及び衝撃装置のステージを、ＬＲＲＩによって化学的に分析し、以下に記載する。表２は、肺試料、ＢＡＬＦ、及び血漿中の濃度を示す。]
[0046] ]
[0047] ]
[0048] 肺及びＢＡＬＦにおける化合物Ａの濃度の経時変化を、図１及び図２に示す。血漿のデータは、これらのレベルが一般に定量下限値より低い（＜ＬＬＯＱ）ためにグラフ化しなかった。図１及び図２に示すように、肺及びＢＡＬＦの両者における化合物Ａの経時変化は用量に依存し、より高い用量に暴露されたマウスからは、より高い濃度が測定された。] 図１ 図２
[0049] 下記の表３及び表４に示すように、肺における最大濃度は、グループＡについては０．０８時間（２０．９μｇ／ｇ）に、グループＢについては２．００時間（２２．７μｇ／ｇ）に、そしてグループＣについては０．５０時間（６７．２μｇ／ｇ）に観察された。ＢＡＬＦにおける最大濃度は、グループＡについては０．２５時間（１，１９０ｎｇ／ｍＬ）に、グループＢについては０．０８時間（２，１４０ｎｇ／ｍＬ）に、そしてグループＣについては０．２５時間（５，６７０ｎｇ／ｍＬ）に観察された。]
[0050] ]
[0051] ３つの標的濃度に暴露した動物に対して、用量を推定した。用いたパラメータを表５に要約する。]
[0052] 〔実施例３〕
マウスにおける肺暴露
肺送達用の一連の組成物を、５％チロキサポール水溶液中、２０％化合物Ａ懸濁液を作ることによって調製した。粒径の低減は、コロイドミル（magicLAB（登録商標）、MK module社製、１２，０００ｒｐｍで６時間、その間温度を５０℃より低く維持しつつ）を用いて達成した。４％の化合物Ａを有する試料は、脱イオン水による希釈により調製した。０．１％チロキサポール溶液中０．４％化合物Ａ懸濁液は、ＳＷＦＩによる希釈により作成した（６．０２ｇの２０％懸濁液を、ＳＷＦＩで３０．２３ｇにＱＳした）。]
[0053] 以下の溶液は、それぞれ下記に示すように調製した。]
[0054] ０．１％チロキサポール溶液中０．４％化合物Ａ懸濁液：２．０７ｇの４％化合物Ａ懸濁液を、脱イオン水で２０ｇに希釈した。]
[0055] ０．０１％チロキサポール溶液中０．０４％化合物Ａ懸濁液：２．０３ｇの０．４％化合物Ａ懸濁液を、脱イオン水で２０ｇに希釈した。０．００１％チロキサポール溶液中０．００４％化合物Ａ懸濁液：２．０５ｇの０．０４％化合物Ａ懸濁液を、脱イオン水で２０ｇに希釈した。]
[0056] 組成物は、５ＬＰＭ希釈装置（乾燥空気の）を備えたPARILC plusを使用して３ＬＰＭにて組成物を３０分間霧状化することにより、鼻のみチャンバー（CH Technologies社）を経由してＢａｌｂ／ｃマウスへ送達し、霧状化の直後殺処理した後、組織、血漿及びＢＡＬＦ（ＰＢＳ３ｍＬを使用した）を採集し、ＨＰＬＣ−ＭＳで分析した。]
[0057] 粒径を、７ステージ・カスケード・インパクター（mercerタイプ）により測定し、各ステージをＨＰＬＣで分析した。マウスにおける化合物Ａの暴露を表６に示す。]
[0058] ]
[0059] 全ての組成物に対して、ＧＳＤ１．８μｍを有する１μｍまでのエアロゾル化した組成物の粒径が得られた。暴露時間、粒径、及びｂａｌｂ／ｃマウスの報告されている機能データに基づいて肺沈着を推定することにより、インビボ対インビトロの肺暴露グラフを得た。それを図３Ａ及び図３Ｂに示す。] 図３Ａ 図３Ｂ
[0060] 〔実施例４〕
マウスの気道抵抗
５％チロキサポール水溶液中２０％化合物Ａ懸濁液を最初に作ることによって、肺送達用の一連の組成物を調製した。粒径の低減は、コロイドミル（magicLAB（登録商標）、MK
module社製、１２，０００ｒｐｍで６時間、その間温度を５０℃より低く維持）を用いて達成した。４％の化合物Ａを有する試料は、脱イオン水による希釈により調製した。０．１％チロキサポール溶液中０．４％化合物Ａ懸濁液は、ＳＷＦＩによる希釈により作成し（６．０２ｇの２０％懸濁液を、ＳＷＦＩで３０．２３ｇにＱＳした）、そして以下の懸濁液も、また、調製した。
０．０１％チロキサポール溶液中１％化合物Ａ懸濁液：２．５２ｇの０．４％化合物Ａ懸濁液を、ＳＷＦＩ水で１００ｇに希釈した。
０．０１％チロキサポール溶液中０．０１％化合物Ａ懸濁液：１０ｇの０．１％化合物Ａ懸濁液を、ＳＷＦＩ水で１００ｇに希釈した。
０．０１％チロキサポール溶液中０．００１％化合物Ａ懸濁液：１０ｇの０．１％化合物Ａ懸濁液を、ＳＷＦＩ水で１００ｇに希釈した。]
[0061] エアロゾル化した化合物Ａ製剤は、卵白アルブミン（ＯＶＡ）投与を行ったマウスに送達した場合、図４に示すように、気道抵抗の低減を示した。モデルにおける気道抵抗は、メタコリン投与により誘発される。気道抵抗は、喘息及びＣＯＰＤのような呼吸器系疾患の兆候でもあり及び顕著な特徴でもあり、気道抵抗の低減は、有益な結果であると考えられる。] 図４
[0062] 〔実施例５〕
化合物Ａ（３６ｍｇ）を０．５ＮのＨＣｌ（１ｇにＱＳ）の助けを借りて、混合及び加熱下に溶解した。必要に応じて、超音波洗浄器を用いて、この溶液（２００μＬ）を、０．０２％チロキサポール／２％PVP 90F（１．８ｍｇ）及び２ＮのＮａＯＨ（３４μＬ）を含有する別途調製した溶液と混合して、３までのｐＨにおいて化合物Ａの３．３ｍｇ／ｍＬまでの最終濃度を得た。この溶液をPari LC plusを用いて霧状化し、そして粒径の測定を７ステージ・カスケード・インパクターを用いて行い、その結果、１μｍまでのＭＭＡＤ及び２．１のＧＳＤを得た（溶液は１時間を超えて安定であると思われる）。]
[0063] 〔実施例６〕
化合物Ａ（５２ｍｇ）を０．２５ＮのＨＣｌ（１ｇにＱＳ）を用いて、混合及び加熱下に溶解した。必要に応じて、超音波洗浄器を用いて、上記の溶液（２００μＬ）を、０．０２％チロキサポール／２％PVP 90F（１．８ｍｇ）及び２ＮのＮａＯＨ（１０μＬ）を含有する溶液と混合して、３までのｐＨにおいて化合物Ａの５ｍｇ／ｍＬまでの最終濃度を得た。この溶液は、２０分までに沈殿を開始する。]
[0064] 〔実施例７〕
化合物Ａ（５２ｍｇ）を０．２５ＮのＤＭＳＯ及び０．２５ＮのＨＣｌ（１ｇにＱＳ）の助けを借りて、混合及び加熱下に溶解した。必要に応じて、超音波洗浄器を用いて、上記の溶液（１５０μＬ）を、０．０２％チロキサポール／２％PVP 90F（１．９ｍｇ）及び２ＮのＮａＯＨ（７．６μＬ）を含有する溶液と混合して、３までのｐＨにおいて化合物Ａの３．７ｍｇ／ｍＬまでの最終濃度を得た。
霧状化の前に、希釈溶液を作成し、一方濃縮酸性製剤を事前に作成した。濃縮原液に何らかの沈殿が観察された場合は、４０〜５０℃に加熱すれば、化合物は通常溶解する。]
[0065] 〔実施例８〕
０．５％チロキサポール水溶液中２％化合物Ａ懸濁液（実施例４からの）に更なる賦形剤を加えたものを凍結乾燥することにより、以下の組成を有する一連の２％化合物Ａ懸濁液の乾燥粉末製剤を製造した：１）化合物Ａ：チロキサポール＝４：１（ｗ／ｗ）、２）化合物Ａ：ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）：m-Hetastarch：チロキサポール＝４：４：４：１（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ）、３）化合物Ａ：ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）：チロキサポール＝４：４：１（ｗ／ｗ／ｗ）、４）化合物Ａ：大豆からの水素化ホスファチジルコリン（PL90H）：m-Hetastarch：チロキサポール＝４：４：４：１（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ）、５）化合物Ａ：大豆からの水素化ホスファチジルコリン（PL90H）：チロキサポール＝４：４：１（ｗ／ｗ／ｗ）。]
[0066] 乾燥粉末を、大部分の微粒子を選択するための小スペーサーを装備した能動式乾燥粉末吸入器（PennCentury社製）を用いてエアロゾル化した。粒径分布を、７ステージ・カスケード・インパクター（Intox社製）を用いて、１ＬＰＭにて測定した。全ての粉末は、３μｍまでの粒径、２．２μｍまでの幾何標準偏差を示した。図５は、化合物Ａ：ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）：m-Hetastarch：チロキサポール＝４：４：４：１（ｗ／ｗ／ｗ／ｗ）の組成を有するエアロゾル化した乾燥粉末の粒径分布（有効切断直径）を示す。] 図５
[0067] 参考
本明細書で述べた全ての出版物及び特許は、以下にリストアップしたものを含めて、あたかも個々の出版物又は特許が、それぞれ、具体的にかつ個別に、参照することにより取り込まれたように、参照することによりそれらの全文が本明細書に取り込まれている。矛盾する場合は、本明細書のいずれの定義を含む本出願が支配する。]
[0068] 主題の発明の具体的な実施態様が議論されているが、上記の明細書は説明するためのものであって、限定するためのものではない。本明細書を再検討した場合、本発明の多くの変形が当業者には明白となろう。本発明の全範囲は、対等物の全範囲と共に特許請求の範囲、並びにそのような変形と共に明細書を参照することにより決定されるものとする。]
実施例

[0069] 特に指示のない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される、成分の量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合、用語「約」によって修正されるものと理解すべきである。従って、これに反する指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲の中で記述される数字のパラメータは、本発明によって得ることが求められている、所望する性質に依存して変わり得る近似値である。]

权利要求:

請求項1
医薬キナーゼ阻害剤組成物を、それを必要とする患者の気道に送達することを目標とし、（ａ）６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩から選択される、約０．００００１〜約１０％（ｗ／ｖ）のキナーゼ阻害剤；及び（ｂ）約０．００００１〜約１０％（ｗ／ｖ）の界面活性剤；を含む、気道への直接送達に好適な薬学的に許容される組成物の治療的有効量を患者に投与することを含む方法であって、投与により薬物が優先的に患者の気道の粘膜面へ送達され、そして患者においてキナーゼ阻害剤の最小血漿濃度をもたらす方法。
請求項2
薬学的に許容される組成物が水性の溶媒を更に含む、請求項１に記載の方法。
請求項3
患者における薬剤の血漿濃度が投与後約２時間以内で約１０ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１又は２に記載の方法。
請求項4
薬剤の血漿濃度が約２ｎｇ／ｍＬ未満である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
請求項5
界面活性剤がチロキサポール、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ツイーン８０、ホスファチジルコリン、ホスファチド、又はホスファチジルグリセロールの１つ又はそれ以上から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
請求項6
界面活性剤がチロキサポールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
請求項7
吸入により又は経鼻的に投与するために好適な組成物であって、ａ)式Ｉ：式中、Ｚ2及びＺ4はそれぞれＣであり、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ5及びＺ6はそれぞれＮであり；各ＸはＮＨ2であり；各Ｙは、独立に、−ＯＲd、−ＮＲd2、−ＳＲd及び−ＯＰＯ3Ｈ2から成るグループから選択され、ここで、Ｒdは、Ｈ、低級アルキル、アリール及び−（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）から成るグループから選択され；又は各Ｙは、独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール及びハロゲンから成るグループから選択され、ここで、該置換基は、ハロゲン、−ＯＲe、−ＮＲ2、−ＳＲe及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2から成るグループから選択され、ここで、Ｒeは、−Ｈ、低級アルキル及びアリールから成るグループから選択され；又は各Ｙは、独立に、ＣＨ2グリシジル、ＣＨ2ＮＨエトキシ、ＣＨ2ＮＨＣＨ2アルキル、ＣＨ2ＮＨＣＨ2ｔ−ブチル、ＣＨ2ＮＨＣＨ2アリール及びＣＨ2ＮＨＣＨ2置換アリールから成るグループから選択され；又はｎが２の場合、各Ｙは一緒になって縮合芳香環系を形成し；そしてｍ及びｎは、それぞれ独立に、１〜４である；で表される活性剤又は薬学的に許容されるその塩；及びｂ）界面活性剤；を含む組成物。
請求項8
ａ）約０．００００１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）の６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩；ｂ）約０．００００１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）の界面活性剤；及びｃ）１００％（ｗ／ｖ）にするのに十分量の水；を含む、請求項７に記載の組成物。
請求項9
界面活性剤がチロキサポール、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ツイーン８０、ホスファチジルコリン、ホスファチド、及びホスファチジルグリセロールの１つ又はそれ以上から選択される、請求項７又は８に記載の組成物。
請求項10
界面活性剤がチロキサポールである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の組成物。
請求項11
組成物が霧状のエアゾール又は粉末の形態をした、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
請求項12
組成物が、霧状のエアゾール又は乾燥粉末として患者に投与された場合、投与の約１５分後に、少なくとも約１０ｎｇ／ｇの６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩の患者における肺組織濃度をもたらす、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
請求項13
組成物が、霧状のエアゾール又は乾燥粉末として患者に投与された場合、投与の約１５分後に、約５ｎｇ／ｍＬ未満の患者における血漿濃度をもたらす、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
請求項14
それを必要とする患者の喘息又はＣＯＰＤを処置する方法であって、治療的有効量の活性剤の６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩及び界面活性剤を含む組成物を患者に吸入により投与し；それにより、薬学的有効量の活性剤を患者の肺の粘膜に送達する；ことを含む方法。
請求項15
ＣＯＰＤを処置する方法が気腫を処置する方法である、請求項１４に記載の方法。
請求項16
ＣＯＰＤを処置する方法が慢性気管支炎を処置する方法である、請求項１４に記載の方法。
請求項17
界面活性剤がチロキサポール、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ツイーン８０、ホスファチジルコリン、ホスファチド、及びホスファチジルグリセロールの１つ又はそれ以上から選択される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
請求項18
界面活性剤がチロキサポールである、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
請求項19
（ａ）密封容器に６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩及び非イオン性界面活性剤を含む組成物、及び（ｂ）吸入による又は経鼻的な投与を示すラベル、を含む、呼吸器系疾患を処置するためのキット。
請求項20
組成物が０．０５ｍｇ〜４０ｍｇの６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−プテリジン−２，４−ジアミン又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１９に記載のキット。